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细胞自噬的发现
上世纪代中期圣路易斯华盛顿大学医学院的s c j通过电子显微镜观察新生鼠肾并发现了他以从未见过的东西。正如他后来所描述的那样在肾细胞的细胞质内似乎存在膜结合结构。有趣的是这些结构似乎含有改变的线粒体。
在c发表观察结果后不久几位独立的研究人员支持了这一发现。其中包括阿尔伯特爱因斯坦医学院的a n并使用了细胞溶质体这一术语来描述这些结构。 他和他的同事e e在写到：“细胞质在液滴中找到了方向显然正在消化过程中。”
这也就是今天所说的宏自噬-这个词来源于希腊语“”意思就是“自我”“”意思是“吃”。在自噬过程中细胞以一种受调控的方式消耗自身的部分。
自噬的标志是一种称为噬菌体的瞬时双膜结构的形成。与分泌物运输囊泡相反的是它从一个细胞器中分离出来其中的底物已经被包裹在里面噬菌体在其组装过程中获得了底物。可能在细胞质中形成独立的结构也可能与细胞器如内质接触。吞噬泡不断扩大在底物容量方面提供了巨大的灵活性。随着它的扩张会隔离细胞质组分包括蛋白质脂质甚至整个细胞器。一旦其有效载荷得到保证吞噬细胞就会关闭并成熟为一种自噬体然后将被隔离的底物封闭在这个隔间的腔内。然后自噬体通过膜融合将底物送到真菌和植物的溶解室以及在后生的溶酶体中进行降解和循环利用。这就是半个多世纪引起了c和n注意力的自噬体。
今天自噬被认为是维持细胞稳态的关键过程也是对等压力源的反应如营养缺乏这可能会危及细胞的生存。当细胞接触到这些压力源时原本在低水平发生以平衡生物分子的恒定合成的自噬就会被大幅度上调。这种上调会增加了细胞的吸收和降解将大分子释放回胞质中以驱动必须的代谢反应并产生能量。
在正常和压力条件下自噬对细胞健康的贡献意味着这种严格调控和精确协调过程的重要生理和病理作用。事实上自噬在哺乳动物的发育过程中被发现是有用的。此外最的研究发现自噬是各种疾病和病症的重要调节器。探索自噬在发育和疾病中的参与对于更全面地了解这一途径的作用至关重要并且可能对保持健康或治疗疾病有影响。
自噬机制
细胞中的一些分解代谢途径分解大的分子。值得注意的是一种叫做泛素蛋白的小蛋白质与另一种细胞蛋白的结合——通常是连续添加泛素蛋白来生成聚类蛋白链——可以标记蛋白质降解从而导致氨基酸的释放。其他生物聚合物如碳水化合物和脂质也存在类似的降解机制。
那么自噬的独特之处在哪里呢？答案在于自噬体大小和底物选择的灵活性。自噬可促进大量的底物降解使细胞能够快速高效地在各种营养不足的情况下产生可循环的基本建筑材料。此外自噬是能够降解整个细胞器的唯一途径无论是随机或以有针对性的方式进行 - 这是真核细胞复杂环境内维持平衡状态的关键过程。
自噬受到严格的调节以确保只有在需要时才会加速然后及时地进行。细胞的中心代谢传感器tor复合体哺乳动物中的torc或mtorc对氨基酸和生长因子的可用性很敏感并且当这些成分丰富时抑制自噬诱导。当细胞缺乏这些分子时torcmtorc失活促进自噬的增加。与此同时其他分子调控器监测细胞的各种营养状况如葡萄糖或以atp的形式提供能量当这些营养物质或代谢产物达到极低的水平会触发自噬。
一旦启动自噬多个自噬相关蛋白(a)蛋白协同作用以协调噬菌体的形成和自噬的后续步骤。
尽管目科学家们对自动吞噬的整个过程已经很清楚了但这个领域仍在努力寻找和适应许多缺失的谜团。例如对自噬体的膜的供体没有具体建立。同样我们也不能完全理解噬菌体扩张是如何被调控的或者是什么决定了自噬的发生频率。当我们认为许多类型的自噬是高度选择性的并且这些过程的启动和调节仍然是神秘的就会出现更多的问题。进一步了解这些选择途径至关重要因为它们与胚胎发育、健康成长和人类疾病密切相关。
自噬在发展
上世纪代末纽约圣约翰大学的r l和他的同事们证明了这一点。在昆虫的蜕变过程中发生了吞噬作用。半之后研究人员发现在自噬中有缺陷的突变酵母菌细胞不会产生孢子。这是自噬可能在机体发育过程中起作用的一个提示但直到最才有研究者开始阐明这一过程对后生动物的细胞分化和发育的贡献。
self digestion来源： nrfuller sayo-art llc
在过去的中研究人员已经证明在哺乳动物早期胚胎发生过程中非选择性自噬(主要是饥饿反应)也是必需的自噬对于卵母细胞重编程后受精可能至关重要。当胚胎自身的基因组接管时卵母细胞带有母体衍生的rna和蛋白质蛋白质在卵子与精子融合后被降解合子分裂成两个细胞。这种从母体到胚胎控制的转变可能至少部分取决于自噬。
自噬也是胚胎到新生儿的转变的必要条件。事实上在小鼠的某些组织中包括心脏在出生后不久就会有大量的自噬现象发生。这种增加的原因可能是由于胎盘营养的终止而造成的暂时但严重的饥饿；自噬有助于释放在这一时期生存所必需的氨基酸和能量来源。
选择性自噬在胚胎发育后也起着重要的作用。红细胞的氧传递功能取决于大量的氧结合蛋白血红蛋白的存在。为了满足这一需求体状细胞必须清除大多数细胞器使其成熟为红细胞。状细胞通过线粒体自噬降解线粒体这是一种选择性自噬降解。靶向线粒体降解也发生在几个后生动物物种的合子发育过程中从而消除了父系线粒体使得只有母体线粒体被遗传。 得克萨斯大学西南医学中心的b l及其同事确定了内部线粒体膜蛋白它可以作为一种新型的线粒体受体并表明这种蛋白质在清除秀丽线虫的父系线粒体中起着至关重要的作用。
这些只是自噬在正常发育中扮演角色的一小部分。随着生物体的成熟这种循环途径继续保持细胞环境中功能性细胞器和基本生物大分子的健康平衡。进一步阐明自噬的作用不仅在机理层面上而且在生理结果方面对于理解这一动态过程如何调节各个龄段的生物体内的代谢平衡是非常重要的。
自噬失调
考虑到自噬在生理学中的作用这一过程的失调与许多病理学有关从感染性疾病到神经退行性疾病再到癌症都是不足为奇的。了解自噬与疾病之间的关系对于设计有效的治疗干预措施至关重要。
弗吉尼亚理工大学兽医学院的y r发表了一份自噬诱导感染的报告他表示在哺乳动物的细胞中孵育出了一种能引起多种蜱传疾病的立克氏菌引发了自噬体的形成。然而直到最研究人员才开始了解真核细胞是如何使用一种选择性自噬的方式来消灭入侵的病原体。异食癖是由细菌表面蛋白的泛素化引起的这种蛋白被泛素结合的自噬受体所识别这种受体可以通过噬菌体来促进病原体的隔离。
selective autophagy来源： nrfuller sayo-art llc
在这种情况下自噬与先天免疫系统的组分协同工作如t样受体tlr。 tlr介导最初对病原体的识别随后的tlr信号促进炎症并可能刺激自噬至少在一定程度上是通过修饰自噬受体实现的。尽管炎症是在感染部位招募免疫细胞的必要步骤炎症反应的扩展可能对组织有害。来自本大阪大学的s a实验室的研究显示失去了自噬蛋白atgl导致小鼠体内促炎细胞因子的产生。这一发现表明在免疫反应过程中自噬不仅介导了病原体的清除还可能限制炎症以防止不必要的组织损伤。
最威尔康奈尔医学院的j m b实验室的研究发现内质的自噬是一种细胞应激反应途径的重要组成部分它是由活的革兰氏阳性菌感染引起的。在此级联反应中自噬在受感染细胞的应激反应后在动员一种有效的先天免疫应答方面起着重要作用部分原因是引起传感器蛋白tmem 的重新定位。
通过自噬调节免疫系统可能并不总是有益的。瑞士苏黎世大学jlü实验室最的一项研究表明自噬机制的组分可能在加剧多发性硬化症一种影响中枢神经系统cns的自身免疫性疾病中发挥作用。称为树突细胞的一类免疫细胞使用atg依赖性吞噬作用来呈递源自有髓鞘cns驻留细胞降解的肽作为抗原。这些自身抗原促进自身反应性效应t细胞的激活导致自身免疫性攻击和进行性神经变性。
自噬的主要作用是细胞保护作用它在一些神经退行性疾病如亨廷顿氏病(hd)和帕金森氏病(pd)中具有保护作用。剑桥医学研究所的d r及其同事首先证明了自噬促进了聚集倾向性蛋白质的降解如突变型htt亨廷丁它是hd中的主要凶之一。他们后来报告说激活的自噬拯救了hd的苍蝇和小鼠模型中的神经退行性表型。
在pd中线粒体自噬的丧失已被确定为发病机制中的关键因素。尽管大多数pd病例是散发性的但线粒体相关基因pink和prkn的突变通常与家族性pd有关。 来自斯坦福大学医学院王新南音译实验室的研究表明散发性pd的病例也可能与线粒体自噬缺陷密切相关。这并不让人意外因为神经严重依赖线粒体atp的合成来进行能量密集型的过程如动作电位的产生和传递神经递质转运以及突触信号。因此线粒体内稳态对正常的神经功能至关重要。神经通过有选择性地去除受损的线粒体而这些线粒体不仅在产生atp的过程中效率低下而且还会产生高水平的活性氧(ros)从而促进蛋白质和脂质氧化和dna损伤从而导致进一步的细胞功能障碍。 突变型线粒体缺失神经的诱导死亡可能是pd发病机制的一个主要因素。
自噬也与癌症有关。l小组做出了具有里程碑意义的发现即只有一个自噬相关基因b功能性拷贝的小鼠表现出增加的肿瘤发生。然而与自噬在阻断肿瘤发生中的明显作用相反有证据表明自噬可以也促进恶性肿瘤的发展。自噬在癌症中所扮演的角色在一定程度上解释了肿瘤生成与进展之间的关系。由基因不稳定性、代谢紊乱、线粒体功能障碍等应激因素促进癌基因转化；自动吞噬作用抑制了这些压力从而抑制了肿瘤的形成。然而一旦肿瘤形成游戏就会发生根本的变化。肿瘤内的细胞由于生长速度快和增殖速度快而增加了新陈代谢的需求但是这些癌细胞并不是由脉管系统提供的营养物质。这些细胞部分通过上调自噬来满足其代谢需要。
最的研究表明自噬在促进肿瘤进展中的作用不仅限于癌症本身的细胞效应而且还延伸至调节肿瘤微环境。 来自奥斯陆大学的t e r小组证明在果蝇中肿瘤微环境中的自噬增加促进了肿瘤的生长和侵袭。同样纽约大学l卫生学院p癌症中心的a k及其同事的工作也阐明了胰腺导管腺癌和与基质相关的胰腺星形细胞(psc)之间的相互作用。这项研究表明肿瘤细胞促进psc中的自噬刺激这些细胞产生代谢产物和基础生物分子。然后肿瘤细胞捕获并使用这些代谢物在其他营养贫乏的条件下存活和生长。
由于癌细胞依赖于自噬来维持生存抑制这一过程是一项耐人寻味的抗肿瘤治疗策略；然而限制自噬可增加对感染和神经退行性疾病的易感性。治疗性靶向途径与自噬一样重要这并非易事。
景展望
作为一个科学领域自噬的研究正处于一个非常激动人心的时刻。尽管研究人员已经部分揭示了自噬引发、进展和调节相关的一些机制但我们对自噬在发育和疾病中的作用的认识还处于早期阶段关于自噬相关蛋白的功能还有更多的问题要解决。进一步认识到这一过程在病理生理学中所起的作用有望找到治疗的新途径。
参考资料
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